【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：遗传结构如何影响成年后的糖尿病风险？本文深入探讨不同种族和人群中特定血浆蛋白质与2型糖尿病风险的关联性，揭示了蛋白质组学在疾病预防和治疗中的潜力，为精准医疗提供了新的科学依据。
目前，尽管我们已经识别了诸多可调节的2型糖尿病（T2D）风险因素，如肥胖、缺乏运动和不健康的饮食习惯，但T2D的发病机制仍有许多未知之处。近年来，全基因组关联研究（GWAS）已经识别出多个与T2D相关的遗传变异，但这些遗传变异如何影响疾病风险的具体生物学途径尚待阐明。此外，非欧洲血统人群，如中国人群，其T2D的疾病率、风险因素分布和遗传结构与欧洲血统人群存在显著差异，这一事实突显了在这些特定人群中开展研究的重要性。
2024年6月，美国糖尿病协会（ADA）官方期刊《Diabetes Care》发表了一项重要研究，题为《对不同人群的蛋白质组分析提高了2型糖尿病的风险预测能力与新药物靶点的发现》，通过蛋白质组学分析多个种族和人群，深入分析蛋白质表达模式的变化。这项研究不仅改善了T2D风险的预测模型，还揭示了一些关键蛋白质在不同人群中如何影响糖尿病的风险，这些蛋白质可能成为未来治疗T2D的新靶点。
研究方法
本研究是一项前瞻性队列研究，旨在评估血浆蛋白质与T2D风险之间的关联，并探索新的蛋白质药物靶标。研究选取了来自中国Kadoorie生物银行（CKB）的约2000名基线时无糖尿病的随机参与者，测量了2923种血浆蛋白的水平。通过Cox回归分析评估了单个蛋白与T2D发生的关联，并开发了基于蛋白质的风险预测模型，通过AUC、校准图和NRI等指标进行了评估。此外，研究还利用CKB和UKB的GWAS数据中的cis-pQTL进行了两样本MR分析，以评估特定蛋白的因果关联性。
研究结果
33种蛋白质与T2D风险的显著关联
通过综合分析血浆蛋白质组和遗传数据，研究人员识别出33种与T2D风险显著相关的蛋白质，包括IGFBP1、GHR和淀粉酶等，它们在T2D的发生发展中可能扮演关键角色。这些发现不仅丰富了我们对T2D病理机制的认识，而且为未来的精准医疗提供了潜在的生物标志物。
图1：2941 种蛋白质水平每增加 1-SD 与糖尿病发生的关联
风险预测模型的改进
研究中，将这33种蛋白质加入到传统的T2D风险预测模型中，显著提升了模型的预测准确性。其中，模型的AUC（接受者操作特征曲线下面积）从0.77提升至0.88，表明模型在区分T2D患者和非患者方面的能力得到了显著增强。此外，NRI（净重新分类指数）提高了38%，进一步证实了这些蛋白质在风险预测中的重要价值。
图2：传统风险因素、随机血浆葡萄糖（RPG）和 33 种蛋白质对 T2D 发生的预测价值
遗传学分析的因果关联性支持
通过两样本MR（Mendelian randomization）分析，研究为ENTR1、LPL和PON3三种蛋白质与T2D的因果关联性提供了遗传学证据。这些分析结果支持了这些蛋白质不仅与T2D风险相关，而且可能直接参与了T2D的发病过程。
共定位分析揭示共享遗传变异
共定位分析进一步强化了LPL和PON3两种蛋白质与T2D之间的因果关系。研究发现这两种蛋白质与T2D共享遗传变异的强烈证据，其共享因果变异的后验概率（PH4）大于0.6，这表明这些蛋白质可能通过共同的遗传途径影响T2D的风险。
蛋白质功能与T2D病理机制的深入理解
研究还对这些蛋白质的功能及其在T2D病理机制中的作用进行了深入探讨。例如，IGFBP1作为一种与胰岛素样生长因子结合的蛋白质，其水平的变化可能影响胰岛素信号传导和葡萄糖稳态。此外，LPL作为一种关键的脂解酶，其活性的变化可能影响血脂水平和胰岛素敏感性。
新药靶标的发现与开发潜力
值得注意的是，本研究结果为新药靶标的发现提供了重要线索。例如，LPL作为一种已知的药物靶标，已有药物如Ibrolipim能够激活其功能，降低血液中的甘油三酯水平。而PON3作为一种在肝脏中高表达的蛋白质，其在T2D预防和治疗中的潜在作用尚待进一步研究和验证。
总结
本研究在非欧洲血统的中国成年人口中，通过大规模蛋白质组学分析，识别了与T2D风险显著相关的多种蛋白质，并提供了这些蛋白质作为新药靶标的强遗传学证据。特别是，PON3蛋白的发现，为T2D的预防和治疗提供了新的视角。此外，本研究还强调了蛋白质组学在前瞻性研究中的重要性，不仅能够改善风险预测，还能增进我们对疾病病因的理解，并发现潜在的新药靶标。随着精准医疗的不断发展，这些发现有望为T2D患者带来更为个性化和有效的治疗方案。
参考文献：Yao P, Iona A, Pozarickij A, et al. Proteomic Analyses in Diverse Populations Improved Risk Prediction and Identified New Drug Targets for Type 2 Diabetes[J]. Diabetes Care. 2024 Jun 1;47(6):1012-1019. doi: 10.2337/dc23-2145.
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